Присутствует главная сюжетная линия, с основными направлениями прохождения, основанная на сотрудничестве с одной из ключевых фракций.
Игровой процесс Fallout 4 в целом схож с Fallout 3 и Fallout: New Vegas. Игрок, управляя протагонистом в режиме от первого или от третьего лица, взаимодействует с различными персонажами, которые могут сотрудничать с ним или вступить в конфликт.
При общении протагониста с персонажами, варианты возможных реплик соответствуют сразу нескольким типам реакций, при этом развитие диалога иногда становится более непредсказуемым.
Некоторые персонажи дают квесты. При этом некоторые из них до и во время выполнения их заданий остаются неагрессивными, но после выполнения их просьбы, несмотря на благополучное завершение, при следующей встрече могут стать навсегда враждебными.
Появились однотипные, но разные по направленности квесты, которые сводятся, например, к зачистке определённых локаций от каких-либо существ, помощи поселениям и пр. Они не всегда продвигают протагониста вперёд по линии сюжета, но приносят опыт и награду.
Перемещение по миру и бои происходят в реальном времени с возможностью замедления, но не остановки времени в режиме V.A.T.S.
Присутствует система строительства и создания предметов. Появилась возможность приводить персонажей в определённые зоны и основывать там поселения, которые потом можно развивать и укреплять для использования в качестве опорных баз.
Победа над противниками, выполнение заданий от неигровых персонажей, открытие новых локаций, строительство, создание и модификация различных предметов (в том числе брони и оружия) приносят очки опыта. Набрав достаточное количество опыта, игрок получает возможность повысить уровень своего персонажа и улучшить его характеристики.
По окончании сюжетной линии, игру можно продолжить. Максимальный уровень протагониста не ограничен и он может развиваться бесконечно[8].
Все реплики главного героя озвучены. Это значительно отличает Fallout 4 от предыдущих игр серии, где протагонист был безмолвен.